西暦8世紀以降、サマルカンドにはネストリウス派キリスト教の府主教が置かれていた。チンギス・ハンの後継者の1人であるイルジデイがカトリックに改宗し、布教を認めたのは、この地にそうしたキリスト教の素地があったからに他ならない。

サマルカンドはシルクロードの中心であり、作家のイブン・バットゥータはここを「屈指の偉大かつ洗練された都市であり、最も完成された美を持つ」と称えた。この地の歴史は長い。紀元前329年にアレキサンドロス大王がサマルカンドを征服した後、その支配権は数世紀の間、ペルシア、モンゴル、テュルクの間を転々とした。1220年にいったんチンギス・ハンによって滅ぼされるが、その後14世紀に彼の子孫とも言われ、征服戦争では無敗を誇ったティムール (またの名を「跛者タメルラン」)によって再建され、サマルカンドを中心とするテュルク系王朝、ティムール朝が開かれる。このティムール朝の流れをくむムガル帝国は、イギリスが到来するまでインドを支配した。

全盛期のサマルカンドでは、多様な民族と思想が共存していた。ティムール朝はイスラム教国家で、サマルカンドのモスクは世界的にも有名だが、ゾロアスター教、キリスト教、仏教、ヒンドゥー教、マニ教もこの都市では信仰されていた。サマルカンドは19世紀にロシアに征服され、ウズベキスタンがソビエト連邦の崩壊後に独立するまでその一部だった。歴史的遺産に加え、サマルカンドは現在も交通の要所であり、絹織物業の中心地でもある。